泸深投遗忘并非大脑缺陷，而是精心设计的“主动删除”

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如果我问你：遗忘可怕吗？

或许大部分人会点头。毕竟我们都不想忘记爱人的脸，不想忘记那些美好的瞬间。我们常说，人会经历两次死亡，一次是肉体的消逝，另一次是世界对Ta的遗忘......

但今天，要给大家解读一篇来自清华大学的最新研究，它可能会颠覆你的认知：“遗忘”并非我们大脑的“系统故障”，也并不是记忆痕迹的物理抹除，而是通过激活一类特定的遗忘印迹细胞群，对记忆印迹进行功能性抑制。

也就是说，你之所以能记住该记住的，恰恰是因为你的大脑，也在聪明地帮你忘记该忘记的。（文章较长，请耐心阅读~评论区欢迎讨论哦）

寻找“遗忘”的神经密码

长久以来，科学家们已经找到了记忆的“神经元痕迹”，也就是所谓的“记忆印迹细胞”。当我们在特定情境下学习（比如一只小鼠在某个笼子里被电了一下），一群神经元会被激活，表达出一种叫Fos的蛋白质。

当再次回到这个情境，这群Fos阳性神经元如果被重新激活，记忆就被唤醒了。这就像“记忆团队”里的老队员，它们的活跃意味着“记住”。

然而，正如我们在生活中所经历的，记忆并非一成不变。有些记忆会自然消退，有些则会因为新的情绪冲击（比如压力）而被暂时“封印”。

这就引出了本研究的核心问题：如果记忆是由“记忆团队”负责，那“遗忘”又是谁在背后操作？

研究者们此前发现，一种叫Rac1的信号分子在遗忘中扮演关键角色，但它具体作用于哪群神经元，仍是未知。

本研究的目的，就是要在海量脑细胞中，精准定位那个负责“遗忘”的神经元群体，并揭开它与“记忆团队”的互动关系。

追踪“神经元团队”的身份

为了在迷宫般的大脑里追踪这两支队伍，科学家们用上了最前沿的“神经元标记技术”。他们给不同的神经元贴上不同颜色的“荧光身份证”：

1.标记“记忆团队”：利用TRAP2技术或Fos-tTA系统，当小鼠学习时（比如被电击的那一刻），被激活的神经元就会永久性地带上一个红色荧光蛋白（mCherry或EGFP）的标记。

2. 标记“遗忘团队”：利用一种叫NRAM的特殊报告系统，当小鼠学习时，另一群被激活的神经元会被打上一个绿色荧光蛋白（EGFP）的标记。这群神经元依赖于Npas4蛋白的表达，它们就是我们要寻找的“遗忘队员”的候选者。

那么，当小鼠回忆时，这两支队伍分别会有什么表现呢？研究者们用另一种蛋白质ARC来标记“回忆时活跃的神经元”。

如果一只红色的“记忆队员”在回忆时也表达了ARC，就说明这位老将又被重新启用了；同理，如果一只绿色的“遗忘队员”表达了ARC，那说明这位负责遗忘的队员也在活跃着。

重现自然遗忘的过程

研究人员首先观察了一种最基础的现象：“单次电击恐惧记忆”的自然遗忘过程。他们让小鼠在一个特定笼子里接受一次轻微电击，建立起对这个环境的恐惧记忆。正常情况下，这种记忆会随着时间自然消退。

实验结果不出所料：

● 训练后第1天测试：小鼠一回到笼子，立刻吓得僵立不动，恐惧反应非常明显。

此时，显微镜下呈现出一片“红火”的景象：大量的红色“记忆队员”被重新激活（表达ARC），而绿色的“遗忘队员”则几乎集体沉默，如图1C所示。

●训练后第9天测试：小鼠的恐惧反应大幅减弱，说明记忆已经自然遗忘了。

这时，画面发生了戏剧性反转：红色“记忆队员”的激活率显著降低，而绿色“遗忘队员”的激活率却大幅升高，如图1L所示。

在另一种记忆模型——“新物体位置识别”任务中，研究人员也观察到了完全一致的现象：

小鼠记得住时，“记忆团队”活跃；小鼠忘了时，“遗忘团队”反而变得异常活跃。

一次性情境恐惧记忆的提取由记忆和遗忘集群的活动共同决定

遥控记忆的是什么？

相关不等于因果。这些神经元是恰好活跃，还是真正操控着记忆？

为了回答这个问题，研究者们使用了“化学遗传学”这一神奇工具。他们给神经元装上两种“遥控开关”：一种是抑制性的“关闭开关”（hM4Di），另一种是激活性的“启动开关”（hM3Dq）。然后，用一种叫CNO的药物来远程控制这些开关。

结果发现：如果在记忆测试时抑制“遗忘神经元”的活性，原本已经遗忘的记忆可以被重新提取；反之，如果在记忆清晰时人为激活这个遗忘神经元，则小鼠的记忆提取表现会显著降低。

进一步的实验表明，操纵遗忘神经元的活性，能够直接反向调节“记忆神经元”的重激活水平。

这说明，记忆的提取与否，并非由“记忆团队”单方面决定，而是由“记忆团队”和“遗忘团队”在检索时的一场“拔河比赛”决定的，谁在回忆时更活跃，谁就掌控了行为的输出结果。

更有趣的是，这种遗忘功能是高度情境特异性的。

研究人员在另一个完全不同的环境（情境C）中标记了遗忘神经元，然后让小鼠在原始训练环境（情境A）中接受恐惧训练和测试。

结果发现，激活在情境C中标记的遗忘神经元，并不会对情境A中的恐惧记忆产生任何影响。

这说明，大脑的遗忘机制是精准调控的，它清楚地知道该在哪个“场合”忘记哪件事，绝不会像没头苍蝇一样乱删一气。（大脑还是很神奇的哦！）

新奇物体位置(NOL)记忆的提取也由记忆和遗忘集群的活动决定

“遗忘团队”如何与“记忆团队”竞争？

既然记忆和遗忘由两个不同的神经元群编码，它们之间是什么关系？是各干各的，还是针锋相对？

为了回答这个问题，研究人员进行了“双标记”实验，同时追踪两支队伍的活动。

结果发现：当抑制遗忘神经元时，记忆神经元的激活显著增强，小鼠的记忆表现也随之提升；相反，当激活遗忘神经元时，记忆神经元的激活被抑制，记忆表现下降。

这表明两个集群之间存在竞争关系，就像拔河比赛一样——遗忘一方用力，记忆一方就被压制。

那么，这种竞争是通过什么途径实现的呢？研究人员顺藤摸瓜，找到了一个关键的中介——成年新生神经元。

这群“年轻”的神经元就像是遗忘团队的传令兵。当研究人员用X射线照射抑制了新生神经元的产生后，神奇的现象发生了：

小鼠原本会发生的自然遗忘消失了。此时，再激活“遗忘团队”，也无法再诱导出遗忘。但是，抑制“记忆团队”依然能损害记忆。

这说明，新生神经元本身不是遗忘的执行者，但它们是“遗忘团队”发出的遗忘信号能够成功传递给“记忆团队”并压制后者的关键“传令兵”。

没有它们，遗忘的命令就无法传达到位。

强烈记忆的可逆调控

实验中，研究人员还发现一个有趣的现象：如果给小鼠五次强烈的电击（五次电击CFC），形成的恐惧记忆非常持久，几乎不会自然遗忘。

在这种条件下，虽然遗忘神经元依然会被招募，但它们好像“失效”了，就是无论是激活还是抑制它们，都对这种强烈记忆没有影响。

Fos与NRAM集群之间相互作用的可逆性调节

但是，这种“失效”是可逆的。

如果让这些拥有强烈记忆的小鼠经历一次短暂的“社会应激”（比如被一只凶猛的CD-1雄鼠攻击10分钟），它们原本坚不可摧的记忆就会变得可以被遗忘了。

此时，研究人员发现，正是社会应激重新激活了那群一直沉默的“遗忘神经元”。而如果用化学遗传学抑制这群遗忘神经元，就可以阻断社会应激诱导的遗忘。

这表明，遗忘机制只是被暂时屏蔽，大脑能根据情绪状态灵活地切换记忆的可提取性，为“压力导致健忘”这一生活常识提供了神经层面的解释。

Rac1蛋白——关键的遗忘分子开关

既然找到了“遗忘团队”这个执行者，那么是什么分子机制在调控它们的活动呢？研究人员的目光聚焦到了一个老朋友身上：Rac1蛋白——一种已知参与记忆遗忘的小G蛋白。

他们首先用了一个Rac1抑制剂（Ehop016），发现在第9天给小鼠注射这个药物，可以恢复它们遗忘的记忆。

同时，大脑里的情况也发生了变化：“遗忘团队”的活跃度被显著压低，而“记忆团队”的活跃度则随之回升。

为了更精准地验证Rac1的作用位点，研究人员开发了一项“黑科技”：光控Rac1技术（paRac1）。

他们给Rac1蛋白装上一个光敏开关，只有在蓝光照射下，Rac1才会被激活。这样，他们就能只在特定的神经元里激活Rac1，观察效果。

结果铁证如山：

● 当用蓝光只在“遗忘团队”里激活Rac1时，小鼠立刻出现遗忘，同时“遗忘团队”的活跃度显著增强。

● 但如果在“记忆团队”里激活Rac1，则对记忆毫无影响。

反过来，如果用另一种光控技术（pa-dnRac1）只在“遗忘团队”里抑制Rac1的活性，则可以增强记忆并降低“遗忘团队”的活跃度。而这一操作在“记忆团队”中同样无效。

更有说服力的是组合拳实验：即使同时给动物注射Rac1抑制剂（理论上应该促进记忆）和激活遗忘团队（理论上应该促进遗忘），结果仍然是“遗忘”占了上风，小鼠表现出遗忘。

反之，如果抑制“遗忘团队”，则可以压倒由持续激活Rac1（Rac1-CA）带来的遗忘效应。

Rac1通过调节NRAM集群的活动来调控遗忘

这些证据清楚地表明：Rac1就是“遗忘团队”的专用“对接人”，它通过精准调控这群神经元的活性来掌握记忆的命运，而它对“记忆团队”本身，并没有直接影响。

如何用于治疗疾病？

这项研究的最大价值，在于它将基础科学的发现与人类疾病的治疗联系了起来。

在7月龄的APP/PS1双转基因小鼠（一种经典的早期阿尔茨海默病模型）中，研究人员发现，它们对一天前的恐惧记忆表现出明显的遗忘。

当检查它们的大脑时，真相大白：“记忆团队”异常沉默（激活率极低），而“遗忘团队”却异常亢奋（激活率极高）。

这揭示了一个全新的机制：阿尔茨海默病早期的记忆减退，可能不是因为记忆本身消失了，而是因为“遗忘团队”过度活跃，抢占了所有的话语权。

NRAM集群过度活跃是早期阿尔茨海默病(AD)小鼠模型记忆缺陷的基础

更令人振奋的是，当研究人员用化学遗传学的方法抑制了这些AD小鼠的“遗忘团队”后，竟然成功“挽救”了它们的记忆，使它们和正常小鼠一样能记起一天前的事情。

这为阿尔茨海默病的治疗打开了一扇新的大门：

与其费力去挽救那些可能已经受损的记忆神经元，不如先“劝退”那些过度亢奋的遗忘神经元，让被压制的记忆自己“走”出来。

自闭症

与AD小鼠形成鲜明对比的是Shank3基因敲除的自闭症模型小鼠。

这些小鼠表现出一种极端的“超记忆”现象：它们的恐惧记忆不仅不随时间消退，反而变得异常强大和持久，几乎不会自然遗忘。

当研究人员检查它们的大脑时，发现：“遗忘团队”的标记（NRAM系统）几乎完全消失了！

进一步的研究揭示，这是因为Shank3蛋白的缺失，导致这些小鼠的神经元在受到刺激后，无法正常产生Npas4蛋白——而Npas4恰恰是建立“遗忘团队”的关键招募官。

没有Npas4，就没有“遗忘团队”。

相比之下，它们的记忆系统（Fos表达）是完全正常的。

Shank3敲除(KO)小鼠表现出显著增强且不衰减的一次性情境恐惧记忆

这意味着，自闭症小鼠那种“过目不忘”的超强记忆力，其代价是丧失了“遗忘”的能力。它们的世界里，每一个细节都被永久保存，无法筛选，无法淡化。

这或许正是自闭症患者在面对复杂社会环境时感到焦虑、不适，以及表现出刻板行为的神经基础之一。

小结

如此看来，遗忘根本不是大脑的“漏洞”或“故障”，而是一个和记忆同等重要、被精密调控的“主动功能”。

它让我们的大脑既能稳定保存重要信息，又能灵活适应新情况。

这项研究更为治疗认知障碍开辟了全新思路：或许未来，我们不需要强行去“增强”那已经脆弱的记忆，而只需轻轻拨动Rac1这个开关，让功能紊乱的“遗忘系统”恢复正常节律，就能让那些被深埋的、迷失的记忆，重见天日。

又或者，当某段回忆太过沉重，我们也能拥有一块属于自己的“记忆橡皮擦”，精准地按下删除键，让该过去的，真正过去。

撰文：ZZN｜编辑：lcc

参考文献：

Identification of an engram ensemble mediating memory forgetting in the dentate gyrus

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.031

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